Geschichte
1573 gründete Juan de Garay die Stadt an einem Ort, der mehr als 70 km vom heutigen Santa Fé entfernt liegt (heute Cayastá). Schon 1580 war der neue Ort Zeuge der ersten zaghaften Unabhängigkeitsbewegung Amerikas: der sogenannten Rebelión de los Siete Jefes. 1660 wurde die Stadt wegen der permanenten Übeschwemmungen an den heutigen Platz verlegt. 1662 wurde der Hafen gebaut, der sich zum Motor der Wirtschaft der Stadt entwickelte. Zur Zeit der Unabhängigkeitskriege (1810-1816) und der folgenden Jahre entwickelte sich Santa Fé zu einem Zankapfel zwischen verschiedenen Interessen, besonders zwischen den sogenannten Unitariern (Zentralisten) und den Föderalisten. 1853, nach Ende der Auseinandersetzungen, wurde in der Stadt die argentinische Verfassung diktiert, die trotz einiger Reformen im Wesentlichen heute noch gilt. Ab dort begann eine Phase des stetigen Wachstums, das bis heute anhält.
Im April 2003 kam es zu einer verheerenden Überschwemmung weiter Teile der Stadt infolge eines Hochwassers des Río Salado, das von den Autoritäten zu spät erkannt wurde. Nach der offiziellen Statistik kamen 30 Menschen dabei ums Leben, Tausende mussten evakuiert werden und leben teils heute noch in Zeltsiedlungen rund um die Stadt.
Wirtschaft
Ein wichtiger Pfeiler der Wirtschaft ist neben der Administration der Hafen, der nördlichste Punkt des Río Paraná, an dem kleine Hochseeschiffe anlegen können. Außerdem gibt es eine breitgefächerte Industrie.